Programma di studio delle metastasi

Uno sguardo nuovo sulle metastasi, malattia “meccanica”

Per comprendere e attaccare un problema tanto importante come le metastasi bisogna cambiare prospettiva. Ne è convinto Stefano Piccolo, dell’Università di Padova e dell’Istituto FIRC di Oncologia Molecolare (IFOM), beneficiario di uno dei finanziamenti per i programmi 5 per mille AIRC dedicati proprio allo studio delle metastasi. “Le metastasi sfuggono alla definizione di malattia genetica che ben si adatta alla maggior parte dei tumori primari: per decenni i ricercatori di tutto il mondo hanno cercato mutazioni genetiche associate a queste cellule che migrano e crescono in organi diversi da quello di origine, senza particolare successo” spiega il ricercatore che con la sua squadra formata da 16 gruppi attivi in sei centri di ricerca, concentrerà la propria attenzione in particolare sulle metastasi del tumore mammario. “Questa neoplasia oggi si cura con buoni risultati quando il tumore è soltanto primario. Le metastasi invece rappresentano una sfida irrisolta” aggiunge. Per cercare di affrontare tale sfida serve, secondo il gruppo guidato da Piccolo, una biologia nuova che tenga conto anche degli aspetti meccanici e fisici che influenzano il comportamento fisico e materiale delle cellule. “Grazie al sostegno di AIRC che ci accompagnerà per ben sette anni potremo approfondire i dati preliminari oggi disponibili, che ci fanno ipotizzare la presenza di spinte di tipo meccanico alla base dei processi che portano le metastasi a stabilirsi in un determinato ambiente e a crescere fino a diventare letali” afferma il ricercatore.

L’obiettivo principale del programma coordinato da Stefano Piccolo è comprendere a fondo il ruolo di meccanismi di “meccano-trasduzione” nelle metastasi del tumore mammario. In altre parole si tratta di capire come i segnali e le spinte di tipo meccanico e fisico siano in grado di dare alle metastasi quella sorta di superpoteri che permettono loro di crescere in ambienti diversi. Verranno studiate in particolare le caratteristiche del microambiente metastatico e sarà prestata grande attenzione al ruolo di molecole definite come “meccano-trasduttori”, tra cui la molecola ATR, coinvolta nella riparazione del danno, e di YAP e TAZ, la cui attivazione dipende proprio dagli stimoli meccanici che arrivano dal microambiente. Il programma punta anche a identificare nuovi bersagli contro i quali indirizzare terapie mirate e nuove strategie terapeutiche che, agendo sugli aspetti meccanici delle metastasi, possano migliorare l’efficacia delle attuali terapie, prima tra tutte l’immunoterapia.

  1. Un dialogo fitto e complesso. La ricerca negli ultimi decenni ha stabilito che la progressione metastatica dei tumori dipende in larga parte dalle caratteristiche della cellula tumorale e dalle sue interazioni anche di tipo fisico e meccanico con il microambiente nel quale la cellula si trova. Proprio dal microambiente le cellule ricevono stimoli che ne influenzano il destino. “Sappiamo per esempio che il microambiente delle metastasi è caratterizzato dalla presenza di abbondante collagene che lo rende fisicamente più duro e che pensiamo abbia una funzione strumentale in grado di favorire la crescita delle metastasi” dice Piccolo. I ricercatori hanno quindi deciso di caratterizzare in modo dettagliato le interazioni non solo biologiche, ma anche e soprattutto meccaniche tra i diversi attori presenti in questo scenario, per comprendere meglio il dialogo in corso e magari trovare spunti per inserirsi in questa comunicazione e interromperla o modificarla. “Identificare un segnale meccanico modificato in questo contesto rispetto alla norma significa trovare un punto potenzialmente debole delle metastasi e magari un bersaglio sul quale agire in modo mirato” spiega il ricercatore.
  2. Studiare la meccanica attraverso i geni. Per studiare il fitto dialogo e la “meccanicità” delle cellule del tumore mammario, Piccolo e colleghi passeranno attraverso lo studio della regolazione dei geni meccano-trasduttori YAP, TAZ e ATR. Lavorando su campioni prelevati da pazienti e cellule di laboratorio, i ricercatori vogliono verificare se e come le metastasi possano cambiare comportamento in funzione del microambiente in cui vengono poste. Tale microambiente sperimentale potrà avere caratteristiche diverse, per esempio potrà essere più o meno duro. Un altro approccio sarà invece di agire sulle cellule, cambiandone le caratteristiche meccaniche in modo da permettere magari all’ambiente di agire su di esse, riportandole alla normalità o magari a un comportamento meno aggressivo. Per questa parte del programma verranno utilizzati campioni specifici per ogni singolo paziente che verranno analizzati in dettaglio grazie a tecniche avanzate e tecnologie all’avanguardia. Prima di arrivare al paziente, i risultati verranno anche valutati in animali di laboratorio.
  3. Nuova forza a terapie ormai deboli. Modificare la “meccanicità” agendo sulle cellule metastatiche o sul microambiente che le circonda potrebbe non bastare per eliminare il problema in modo definitivo. Ecco perché all’interno del programma sono previsti anche studi clinici che andranno a valutare potenziali nuovi approcci terapeutici come l’uso di un trattamento che punta a colpire gli aspetti meccanici da combinare, per esempio, con la chemioterapia. “Poiché YAP e ATR regolano anche la risposta alla chemioterapia, abbiamo deciso di inserire nel programma alcuni studi che in gergo tecnico chiamiamo di priming e re-challenging” spiega Piccolo. In questi studi i pazienti che hanno sviluppato resistenza a trattamenti standard verranno nuovamente sottoposti allo stesso trattamento (re-challenging) dopo la somministrazione (priming) di una terapia con un trattamento “ammorbidente”, che modifica gli aspetti meccanici favorevoli alle metastasi.
  4. Attacchiamo su più fronti. Un altro possibile approccio che verrà valutato nel corso del programma è la combinazione di strategie terapeutiche diverse. “Un aspetto che ci proponiamo di studiare è per esempio l’integrazione dei nostri studi sulla meccanicità con la risposta ai nuovi farmaci immunoterapici” dice il ricercatore, ricordando che, al momento, l’immunoterapia è utilizzata solo in fase iniziale nel tumore mammario e ha portato a risultati spesso contrastanti. L’idea è di combinare diverse terapie in modo da inibire completamente le proprietà meccaniche delle metastasi o, viceversa, di spingere tali proprietà fino alle estreme conseguenze: uno “strappo” meccanico potrebbe forse renderle più riconoscibili da parte del sistema immunitario. “In generale possiamo dire che un approccio unico non basta, ma serve una combinazione di approcci per arrivare al risultato finale e battere il tumore che, non dimentichiamolo, ha dalla sua parte la forza della natura più potente: l’evoluzione” dice Piccolo.

Il tumore mammario è il cancro con il maggior numero di nuovi casi diagnosticati ogni anno in Italia (poco meno di 53.000) e rappresenta il 29 per cento circa di tutte le diagnosi di tumore nelle donne. I risultati ottenuti nel corso del programma dovrebbero permettere di ottenere nuove strategie terapeutiche contro il tumore del seno metastatico, magari in combinazione con terapie già esistenti, e di individuare strumenti per una classificazione più precisa delle pazienti. Si tratta in entrambi i casi di agire sui segnali di tipo meccanico, che rappresentano una delle forze che portano alla nascita e alla crescita delle cellule metastatiche. “Spingendo lo sguardo oltre il tumore mammario, potremmo in linea di principio estendere i risultati che otterremo anche ad altri tumori, nei quali le cellule metastatiche rispondono probabilmente agli stimoli meccanici in modo simile” conclude Piccolo.

Stefano
Piccolo

Dopo la laurea e il Dottorato di Ricerca conseguiti presso l’Università di Padova, Stefano Piccolo ha passato quattro anni in California, alla University of California a Los Angeles, studiando la biologia dello sviluppo embrionale nel laboratorio diretto dal professor Eddy De Robertis e sostenuto dal prestigioso Howard Hughes Medical Institute. Oggi Stefano Piccolo è professore ordinario di Biologia Molecolare presso il Dipartimento di Medicina Molecolare, Scuola di Medicina e Chirurgia dell’Università di Padova; è inoltre un ricercatore dell’IFOM di Milano, dove coordina il programma Biologia dei tessuti e tumorigenesi. La sua attività di ricerca ruota attorno allo studio di come le cellule si relazionano con l’ambiente, e i segnali che da esso derivano, per mantenere la propria forma e funzione. La rottura di questo equilibrio può portare al cancro, e questo è un altro tema al centro delle sue ricerche: in particolare i fattori di trascrizione YAP/TAZ che, come ha scoperto proprio Piccolo, sono usati dalle cellule come “meccanorecettori”, ovvero molecole che aiutano a tradurre in linguaggio molecolare l’informazione che deriva dalle caratteristiche fisiche e strutturali del microambiente e delle cellule stesse. Con questa scoperta Piccolo ha dato origine a un nuovo filone di ricerca, la “meccanobiologia”, e a un nuovo modo di guardare al cancro. Tanti i riconoscimenti scientifici ottenuti da Piccolo, che è anche membro dell’EMBO (dal 2007) e dell’Accademia dei Lincei (dal 2014).

Questo programma è stato realizzato grazie ai fondi raccolti col 5 per mille. Scopri di più

  • NOME DEL BANDO

    Programma per lo studio delle metastasi

  • RESPONSABILE

    Stefano Piccolo

  • ISTITUTO OSPITANTE

    Università degli Studi di Padova

  • IMPORTO STANZIATO

    € 2.380.000,00

  • UNITÀ OPERATIVE

    16

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