Programma di studio delle metastasi

Tumori con sede primitiva sconosciuta: un mistero ancora irrisolto

Potrebbero essere definiti “la quintessenza delle malattie metastatiche”. Sono i tumori con sede primitiva sconosciuta (CUP, cancer of unknown primary origin) e sono i protagonisti del Programma Speciale 5×1000 ideato dai ricercatori guidati da Paolo Comoglio, dell’Istituto di Candiolo – Fondazione del Piemonte per l’Oncologia (FPO) I.R.C.C.S. “Questi tumori sono molto particolari poiché vengono diagnosticati quando sono già diffusi nell’organismo in forma metastatica, senza che si riesca a identificare un tumore dal quale tali metastasi sono partite” spiega il ricercatore, che paragona i CUP a una galassia. “In un certo senso la diffusione di questo cancro richiama lo schema con cui le galassie si espandono partendo da un punto oscuro dell’universo.” Tornando con i piedi per terra, nel caso dei CUP probabilmente non esiste un vero e proprio tumore primario, almeno nell’accezione comune dell’espressione. Secondo Comoglio, in questi casi non bisogna quindi cercare una massa tumorale in uno specifico organo, ma pensare piuttosto a una malattia che prende il via da una o poche cellule, un piccolo nucleo di staminali capaci di generare cellule che si diffondono velocemente in organi anche lontani. “Studiare queste metastasi è una sfida non semplice da affrontare, ma grazie ad AIRC abbiamo potuto dare il via a un progetto davvero ambizioso” conclude Comoglio.

Comprendere a fondo i CUP e i meccanismi che portano alla loro diffusione metastatica significa fare luce sui meccanismi molecolari e biologici che governano la disseminazione delle cellule tumorali nell’organismo e la loro capacità di “trovare una nuova casa” in organi anche distanti e diversi tra di loro. Queste sono alcune delle caratteristiche distintive dei CUP, ma potrebbero rappresentare la chiave di volta per comprendere le metastasi anche di altri tipi di cancro. Proprio per arrivare all’obiettivo finale di svelare i segreti della diffusione dei CUP, i ricercatori coordinati da Paolo Comoglio lavoreranno nel corso del progetto con un approccio multidisciplinare che include anche una parte di ricerca traslazionale, ovvero mirata a far arrivare al paziente le scoperte ottenute in laboratorio. Guardando al programma dal punto di vista più tecnico, tre sono gli obiettivi principali: a) studiare a fondo le caratteristiche genomiche dei CUP per scoprire tratti genetici comuni o specifici e punti deboli di queste cellule tumorali; b) comprendere i meccanismi molecolari alla base della capacità dei CUP di mantenere le caratteristiche di cellule staminali indifferenziate e di invadere i tessuti circostanti; c) identificare e valutare potenziali nuovi bersagli emersi dalle analisi genetiche, verso una medicina sempre più personalizzata.

  1. Una solida base. Chi ben comincia è a metà dell’opera, dice il proverbio. E per partire con il piede giusto anche nel programma di studio dei CUP, i ricercatori guidati da Comoglio si appoggiano a una rete di ospedali che attraverso protocolli clinici approvati (Agnostos) permette di identificare e includere nel programma casi di CUP identificati attraverso rigorosi processi di diagnosi. Ne sono previsti 300 nel corso del progetto. Proprio da questi casi si parte per creare biobanche di tessuti, ma anche per generare i cosiddetti xenograft, ovvero animali di laboratorio nei quali è stato impiantato il tumore del singolo paziente. Inoltre dai campioni dei pazienti i ricercatori intendono sviluppare linee cellulari e colture cellulari arricchite in cellule staminali (agnosfere).
  2. La parola alle “omiche”. Una volta costruite le fondamenta, il progetto prosegue chiamando in causa le cosiddette “omiche” – genomica, epigenomica e trascrittomica – ovvero approcci innovativi che permettono di caratterizzare il materiale non solo genetico dei CUP da punti di vista differenti e a diversi livelli, alla ricerca di geni e altre caratteristiche biologiche interessanti.
  3. Candidati sotto esame. Non basta identificare geni o molecole importanti per la caratterizzazione dei CUP e la comprensione dei meccanismi che ne sostengono crescita e diffusione. Bisogna anche verificare che questi candidati abbiano davvero un ruolo chiave. Per questa ragione i ricercatori si propongono di studiarne a fondo il funzionamento utilizzando linee cellulari, agnosfere e le più moderne metodologie di indagine molecolare. L’osservazione del ruolo dei candidati anche in modelli xenograft prevista nel progetto rappresenta inoltre una prima validazione pre-clinica dei risultati ottenuti in vitro.
  4. Un occhio alla circolazione. La circolazione sanguigna rappresenta una via lungo la quale si muovono le cellule metastatiche dei CUP: partendo da cellule prelevate dal sangue, i ricercatori si pongono l’obiettivo di creare modelli in vitro e in vivo e di analizzare a fondo a livello genetico anche il DNA tumorale presente nel sangue.
  5. Dal basso verso l’alto. Gli anglosassoni lo chiamano approccio bottom-up, dal basso verso l’alto. In termini pratici significa partire da un dettaglio per poi arrivare a conclusioni più generali. In questo caso il dettaglio è rappresentato dalla grande esperienza dei ricercatori coinvolti nel progetto nello studio dell’oncogene MET e della famiglia semaforina-plexina, molecole con un ruolo importante nei processi di diffusione metastatica e nella regolazione delle caratteristiche delle staminali tumorali. Anticorpi e terapie mirate contro specifici bersagli della crescita metastatica sono già stati in parte sviluppati e verranno ulteriormente studiati e messi alla prova nel corso del programma.
  6. In clinica. Ultimo passo del progetto, ma non per questo meno importante, è l’ideazione di studi clinici che rispondano ai requisiti etici richiesti dagli enti regolatori e che si fondino sui dati emersi dalle precedenti fasi del percorso per arrivare fino al paziente.

I CUP non sono così rari come si potrebbe pensare: rappresentano infatti il 2-3 circa per cento di tutti i tumori, ovvero centinaia di migliaia di nuove diagnosi ogni anno a livello mondiale. Come ricorda Paolo Comoglio, attualmente non ci sono terapie efficaci contro questo tipo di tumore, che risulta particolarmente difficile da trattare anche perché si presenta già in fase metastatica e viene spesso affrontato solo con terapie palliative, per ridurre i sintomi della malattia. Il programma 5 per mille potrebbe essere quindi il punto di partenza verso l’identificazione di nuovi potenziali bersagli terapeutici e lo sviluppo di trattamenti efficaci da portare in clinica contro i CUP. Il lavoro dei ricercatori coinvolti nel progetto potrà inoltre portare a una conoscenza più approfondita dei CUP, svelandone i tratti distintivi e migliorando così anche le procedure di diagnosi, superando il concetto di organo o tessuto di origine del tumore. Infine, data la natura metastatica dei CUP, i risultati ottenuti nel programma potranno essere utili a comprendere e trattare anche le metastasi di altri tumori.

Paolo
Comoglio

Paolo Comoglio, laureato in medicina all’Università di Torino nel 1969, svolge il suo periodo di formazione post-laurea (PostDoc) negli Stati Uniti, prima studiando immunologia alla Washington University di St. Louis e successivamente lavorando nel campo della biologia molecolare del cancro alla University of Pennsylvania di Philadelphia. Al rientro in Italia diviene titolare della Cattedra di istologia della Facoltà di medicina dell’Università di Trieste e viene successivamente chiamato dalla Facoltà di medicina dell’Università di Torino in qualità di Professore di ruolo Ordinario della stessa disciplina. Nel 1996 diviene direttore della Divisione di oncologia molecolare e dal 2000 ricopre la carica di direttore scientifico dell’Istituto per la ricerca e la cura del cancro di Candiolo (Torino). Le tappe più qualificanti delle sue ricerche hanno inizio con lo sviluppo di nuove tecnologie per lo studio degli oncogeni. Grazie a queste scopre, alla fine degli anni Ottanta, i recettori per i fattori di “scattering” codificati da una famiglia di oncogeni (MET e RON) responsabili del controllo della crescita invasiva di molte cellule neoplastiche. In questa cornice, il suo gruppo di ricerca chiarisce i meccanismi genetici che controllano l’invasività e la metastasi in risposta all’ipossia (mancanza di ossigeno) e mettono in relazione il cancro con i disordini della coagulazione. Negli anni recenti, Paolo Comoglio ha esteso i suoi interessi scientifici all’Oncologia molecolare clinica, una nuova disciplina volta a tradurre i risultati della ricerca in procedure diagnostiche e terapeutiche. È autore di più di 350 pubblicazioni scientifiche, rilevanti nel campo della biologia molecolare del cancro e della ricerca traslazionale e clinica, che hanno ricevuto più di 25.000 citazioni internazionali.

Questo programma è stato realizzato grazie ai fondi raccolti col 5 per mille. Scopri di più

  • NOME DEL BANDO

    Programma per lo studio delle metastasi

  • RESPONSABILE

    Paolo Comoglio

  • ISTITUTO OSPITANTE

    Istituto di Candiolo, Fondazione del Piemonte per l’Oncologia

  • IMPORTO STANZIATO

    € 1.650.000,00

  • UNITÀ OPERATIVE

    10include il PI

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