Estensione programma di oncologia clinica molecolare

Tutte le strategie per il cancro al seno triplo negativo

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Si studiano i meccanismi
che regolano le metastasi.
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Si identificano potenziali
biomarcatori e bersagli molecolari.
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Si identificano potenziali
farmaci “intelligenti”.
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Screening su molecole e farmaci
già in uso per trovare nuove armi
contro il tumore.
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Molecole e vecchi farmaci
vengono analizzati.
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Si selezionano molecole
contro il tumore.
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Alcune terapie riescono a raggiungere
con difficoltà il bersaglio.
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Servono nuove molecole
e sistemi per portare
a destinazione le terapie.
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La nuova terapia riesce
ad arrivare al tumore.
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I biomarcatori identificati sono
valutati in campioni umani.
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Si studiano tessuti tumorali e altri
dati raccolti nei pazienti.
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I biomarcatori riescono davvero
a dare informazioni in più?
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Basi molecolari delle metastasi nel tumore mammario triplo negativo: nuovi strumenti per la diagnosi e la terapia.

Si chiama “triplo negativo” perché sulle sue cellule non ci sono i recettori per Her2, per gli estrogeni e per i progestinici, bersagli molecolari dei farmaci più innovativi oggi disponibili contro il tumore della mammella. Il tumore del seno triplo negativo, che rappresenta il 20 per cento circa del totale dei casi, è al centro del programma di ricerca coordinato da Giannino Del Sal, responsabile dell’Unità operativa triestina del Laboratorio nazionale del Consorzio interuniversitario di biotecnologie (LNCIB). Tanti e ambiziosi gli obiettivi del programma che si divide in due aree principali: una dedicata a studiare e colpire i meccanismi che portano alla formazione di metastasi e una allo sviluppo di nuovi strumenti per predire la prognosi della malattia e la risposta alle terapie. Ciascuna delle due aree si suddivide poi in linee di ricerca, attivate per ottimizzare gli sforzi e arrivare agli obiettivi prefissati, come, per esempio, identificare e dimostrare la validità di nuovi regolatori delle metastasi e di eventuali molecole per colpirli. Sono inclusi nel programma anche studi per migliorare le terapie mirate (creando per esempio nuovi metodi per somministrarle) o per analizzare i biomarcatori identificati in laboratorio anche in campioni di tessuto tumorale e modelli sperimentali per verificare che siano davvero utili alle pazienti. Non manca poi una parte innovativa e basata sulla bioinformatica per scovare nuovi marcatori della malattia.

YAP e TAZ sono due proteine che controllano e innescano l’espressione di molti geni e, in virtù di questo, istruiscono il comportamento delle cellule. Servono per far crescere gli organi durante lo sviluppo embrionale e per rigenerare e rinnovare i tessuti adulti.
Grazie al programma di ricerca, Giannino Del Sal e i suoi collaboratori hanno contribuito a chiarire come, nelle cellule di tanti tipi diversi di tumore, YAP e TAZ raggiungano concentrazioni elevate e siano tra le più potenti oncoproteine esistenti. Nel tumore, si è scoperto, YAP e TAZ sfuggono ai rigidi controlli ai quali sono sottoposte nelle cellule sane e in questo modo contribuiscono a rendere le cellule più maligne e capaci di dare origine a metastasi. YAP e TAZ sono state identificate quali protagoniste dell’aggressività tumorale, in grado di riprogrammare le cellule cancerose in staminali tumorali, cioè in quelle cellule ritenute responsabili di metastasi, ritorno della malattia e resistenza ai trattamenti. Nei tumori alla mammella YAP e TAZ sono regolate dal metabolismo del colesterolo, a sua volta regolato da uno dei più pericolosi acceleratori della trasformazione tumorale, la proteina p53 mutata. Bloccando la via attraverso cui si arriva alla sintesi di colesterolo, ma anche di una serie di prodotti intermedi, non si producono più alcune molecole che servono a YAP e TAZ per rimanere attive. Esse vengono così inattivate e degradate, il tumore perde alcuni dei suoi più potenti alleati e diventa più facile estirparlo.

Oltre il 90% dei decessi per cancro è imputabile alle metastasi, non al tumore primario da cui queste lesioni maligne hanno origine. Le metastasi rappresentano infatti l’aspetto più minaccioso, e ancora in parte sconosciuto, delle malattie tumorali. Grazie alle scoperte dei ricercatori coordinati da Del Sal, però, il quadro molecolare appare ora molto più chiaro. Nei tumori mammari tripli negativi il programma di ricerca ha individuato e studiato diversi promotori delle metastasi e i loro freni inibitori: tra questi il gene TP63, uno dei principali soppressori della disseminazione delle cellule tumorali nell’organismo. TP63 controlla l’integrità e la crescita normale dei tessuti epiteliali. Una delle proteine che esso codifica, TAp63, blocca la formazione di metastasi. Come? Per esempio, controllando nei tumori mammari tripli negativi l’espressione di Sharp1, una proteina che, accanto ad altre azioni, inibisce con forza HIF, un fattore cardine dell’aggressività tumorale. HIF fa sì che le cellule tumorali si adattino a crescere senza sosta, incuranti anche delle condizioni ambientali più ostili, come quelle che si vengono a creare all’interno della massa tumorale dove, via via, viene a mancare ossigeno. Se TAp63 è presente, i livelli di HIF si riducono nei tumori tripli negativi e la malattia ha un esito migliore. Non a caso, nei tumori più maligni, uno dei più pericolosi acceleratori della trasformazione tumorale, la proteina p53 mutata, lega e inattiva proprio HIF.

Il programma di ricerca ha messo in luce, in particolare, il ruolo di due reti di segnali fondamentali nella progressione tumorale verso le metastasi e nella resistenza dei tumori alle terapie: gli assi molecolari che fanno perno sulle proteine YAP/TAZ e p53 mutata/p63. Non solo: i risultati ottenuti sono stati sottoposti a un rigoroso processo di validazione come potenziali bersagli per lo sviluppo di strategie terapeutiche innovative. Con sperimentazioni pre-cliniche è stata inoltre identificata e verificata l’efficacia di diversi farmaci nel bloccare o prevenire la progressione dei tumori del seno tripli negativi attraverso l’azione mirata su di essi o sulle molecole che mediano il loro effetto.

Man mano che la ricerca identificava nuovi elementi rilevanti per i tumori, veniva valutata anche la potenziale utilità di tali elementi come bersagli di terapia o come strumenti per predire il decorso della malattia e si sperimentavano farmaci che, agendo su di essi, fossero in grado di eliminare le cellule malate più aggressive. Una delle strategie messe in gioco per raggiungere questo obiettivo si è basata sul cosiddetto riposizionamento dei farmaci. Il principio è semplice: esistono migliaia di composti chimici già approvati dalle autorità competenti per una varietà di applicazioni diverse dalla cura del cancro. Questi composti si potrebbero rivelare efficaci contro il cancro. Su di essi, essendo già approvati, è già disponibile tutta una serie d’informazioni riguardanti la tossicità, la distribuzione nell’organismo e altro. In caso di successo, quindi, i tempi per l’approvazione di un loro utilizzo in clinica contro i tumori alla mammella sarebbero brevi. Partendo da questi presupposti, sono state cercate e identificate diverse molecole in grado di colpire i bersagli di interesse e di contrastare la malattia. È stato scoperto che farmaci come le statine, in grado di bloccare l’importante via metabolica del mevalonato (che porta alla produzione di colesterolo e di altre molecole fondamentali per la cellula), sono capaci di bloccare l’azione di YAP e TAZ e lo sviluppo del tumore. Sulla base di questi dati è stato avviato un nuovo studio clinico nelle donne con tumore al seno triplo negativo.

Mirare dritto al tumore significa colpire quei tratti molecolari specifici che ne caratterizzano essenza e pericolosità, ma anche far arrivare la terapia con precisione ed efficienza al tessuto malato, senza che il principio attivo si disperda dove non è necessario. Cosa che purtroppo accade di frequente. Soprattutto quando si ha a che fare con molecole che all’interno dell’organismo si rivelano instabili e facilmente degradabili, poco solubili e incapaci di superare le barriere fisiche che cellule e tessuti dell’organismo oppongono. O quando si scopre che sono molto tossiche per tutte le cellule che incontrano. A partire dalla progettazione fino ad arrivare alla sintesi e alla sperimentazione preclinica, il programma coordinato da Del Sal ha sviluppato nuovi materiali e creato nanosistemi innovativi per trasportare farmaci o molecole con attività antitumorale. I nuovi mezzi di trasporto in nanoscala (1 milionesimo di millimetro) si sono rivelati particolarmente efficienti nel portare a destinazione diversi principi attivi antitumorali e sono pronti per le fasi più avanzate di sperimentazione.

Predire quale cellula cancerosa all’interno di un tumore darà origine a una metastasi è ancora impossibile. Sarebbe molto utile, però, avere a disposizione strumenti per capire quali lesioni tumorali hanno un’alta probabilità di dare metastasi e quali invece rimarranno tranquille. Nel corso del programma di ricerca sono state scoperte diverse associazioni tra l’espressione caratteristica di alcuni geni nei tumori e l’esito della malattia. Si tratta di firme molecolari che, se misurate, potrebbero permettere di definire diverse categorie di rischio e, in base a queste, distinguere all’interno di gruppi di pazienti apparentemente omogenei le donne in cui la malattia potrà avere un andamento più o meno favorevole.
Accanto a questi strumenti per la prognosi, ne sono stati sviluppati altri per predire la risposta alle terapie e favorirne quindi un utilizzo più razionale, per evitare trattamenti inutili. Oggi una donna con tumore al seno triplo negativo può essere sottoposta subito all’intervento chirurgico per rimuovere la massa tumorale oppure l’operazione può essere posticipata per permettere un trattamento chemioterapico preoperatorio. In quest’ultimo caso, però, solo il 50% circa delle donne presenta poi una risposta completa. Il gruppo di Del Sal ha messo a punto, attraverso l’analisi bioinformatica di centinaia di profili molecolari di tumori tripli negativi, una firma molecolare capace di predire la risposta completa e la presenza di malattia residua nelle donne trattate con chemioterapia preoperatoria.

Giannino
Del Sal

è professore ordinario di Biologia applicata presso l’Università di Trieste, è a capo dell’unità di Oncologia molecolare del Laboratorio nazionale CIB (LNCIB) di Trieste, in Area Science Park. Biologo di formazione, Del Sal ha lavorato anche all’EMBL di Heidelberg in Germania, all’ICGEB di Trieste e nel laboratorio di Biologia cellulare della Mitotix Inc., biotech statunitense con sede in Massachusetts. I suoi interessi di ricerca si focalizzano sui meccanismi della trasformazione tumorale e della progressione maligna, che studia con approcci di ricerca di base e traslazionale. Il suo lavoro ha fornito contributi fondamentali alla comprensione del ruolo di diverse vie di segnalazione a base di oncogeni. Tra le sue scoperte più significative: quelle sul ruolo chiave dell’enzima Pin1 nel mantenimento delle cellule staminali normali e tumorali nella ghiandola mammaria; quelle sul controllo metabolico di YAP e TAZ, due determinanti chiave dell’aggressività tumorale; le sue scoperte sulla proteina p53 nel suo ruolo di soppressore della trasformazione tumorale e nella veste di potente oncogene tipica delle sue forme mutate, che sono presenti in oltre la metà delle neoplasie. Del Sal è autore di numerose pubblicazioni scientifiche e di due brevetti. È membro eletto della prestigiosa European Molecular Biology Organization (EMBO), editore e revisore di alcuni tra i giornali scientifici a più elevato impatto. Dal 2012 è direttore del dipartimento di Scienze della vita dell’Università di Trieste.

Questo programma è stato realizzato grazie ai fondi raccolti col 5 per mille. Scopri di più

  • NOME DEL BANDO

    Programma di oncologia clinica molecolare

  • RESPONSABILE

    Giannino
    Del Sal

  • ISTITUTO OSPITANTE

    CIB – Consorzio interuniversitario di biotecnologie – Trieste

  • IMPORTO STANZIATO

    € 10.233.580,50

  • NOME DEL BANDO

    Estensione programma di oncologia clinica molecolare

  • RESPONSABILE

    Giannino
    Del Sal

  • ISTITUTO OSPITANTE

    CIB – Consorzio interuniversitario di biotecnologie – Trieste

  • IMPORTO STANZIATO

    € 2.300.000,00

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