Come si vincono le resistenze del tumore del colon-retto

Da anni gli esperti ribadiscono che il cancro è una malattia genetica, nel senso che alla base del tumore e del suo comportamento ci sono alterazioni a livello del DNA. Eppure, nonostante questi siano concetti ben definiti, sono ancora molti i medici che guardano al tumore solo come a una malattia legata allo specifico organo nel quale si manifesta. Il cancro, invece, è la conseguenza di una particolare alterazione a livello di uno o più geni, che possono essere alterati in organi diversi. Il programma coordinato da Paolo Comoglio ha sottolineato ancora di più il ruolo di primo piano del DNA nel cancro e i ricercatori coinvolti nelle diverse fasi del programma hanno puntato proprio sui geni per progettare un approccio terapeutico razionale. “Il cancro si cura curando le anomalie genetiche che lo sostengono”. Potrebbe essere questo il motto del programma grazie al quale è già stato possibile compiere enormi passi avanti nella comprensione degli attori coinvolti nell’insorgenza della malattia e nei meccanismi che rendono la malattia resistente ai trattamenti, anche quelli “di precisione” che puntano a uno specifico bersaglio. I geni identificati come importanti per il tumore colorettale – HER2 e MET, solo per citarne un paio – sono sotto i riflettori da tempo. Sono recentemente emersi nuovi importanti dettagli sui meccanismi di attivazione.

Ebbene sì, gli Avatar sono nati in Italia. Non si tratta ovviamente degli strani personaggi dell’omonimo film di fantascienza, ma di modelli sperimentali generati per la prima volta proprio nei laboratori di ricerca di Candiolo coinvolti nel programma finanziato da AIRC e oggi diffusi in tutto il mondo come strumenti fondamentali per la ricerca oncologica. In realtà Avatar è il termine che si utilizza oltreoceano per indicare quelli che in Italia vengono chiamati xenopazienti, ovvero topi nei quali è stato trapiantato un frammento di tumore umano. Con questa tecnologia è possibile dunque riprodurre il tumore di ciascun paziente in un modello molto più semplice da studiare sia dal punto di vista dei meccanismi molecolari che guidano la malattia sia da quello della risposta ai trattamenti farmacologici. I ricercatori che si sono occupati di questa parte del programma, coordinati da Livio Trusolino, hanno iniziato anni fa generando i primi xenopazienti da tumore del colon, ma in seguito hanno aggiunto anche modelli di altri tipi di tumore per un totale di circa 800 casi oggi disponibili, un immenso patrimonio per la ricerca oncologica. E, come spiegano i ricercatori, l’utilizzo di questi modelli ha permesso di comprendere dettagli che sarebbe stato impossibile vedere partendo dall’analisi di un pezzetto di tessuto prelevato al paziente durante la biopsia.

La ricorrenza – ovvero il ritorno della malattia dopo un primo trattamento – è un problema molto importante. In genere con la terapia di precisione diretta contro bersagli specifici il tumore sembra scomparire del tutto, ma accade spesso che dopo qualche mese si ripresenti. Per capire i meccanismi che portano al ritorno della malattia e alla sua resistenza alle terapie, i ricercatori coordinati da Carla Boccaccio stanno concentrando le loro ricerche sulle cellule staminali tumorali, quelle che sostengono il tumore. Con la chirurgia, la chemioterapia e la radioterapia si riescono infatti a eliminare le cellule differenziate (già mature), ma il cancro – come tutti i tessuti – è fatto sia di cellule somatiche differenziate sia di cellule staminali. E queste ultime hanno meccanismi che eliminano i chemioterapici, che resistono alle radiazioni proprio perché sono cellule “di salvataggio”. Il lavoro già svolto ha permesso di dimostrare – con tanto di dettagli molecolari e identificazione di alcuni dei meccanismi coinvolti – che anche nel cancro del colon la ricorrenza è dovuta proprio al fatto che le cellule staminali del tumore non vengano distrutte. È come se ci fosse una sorta di “gene Fenice” che controlla un programma genetico che fa resuscitare le cellule dalle proprie ceneri, un po’ come l’Araba fenice biblica. Un programma che verosimilmente è attivo non nelle cellule differenziate, ma solo nelle staminali tumorali.

Tra i traguardi raggiunti dai ricercatori coinvolti nel programma c’è senza dubbio il grande contributo di Alberto Bardelli nel mettere a punto la biopsia liquida, una tecnica che permette di svolgere test genetici su frammenti di DNA liberati dal tumore nel sangue invece che sulle cellule prelevate dalla biopsia più tradizionale. Dal punto di vista della diagnosi il vantaggio è enorme perché la tecnica non è invasiva (basta un semplice prelievo di sangue) e può essere ripetuta per un numero potenzialmente illimitato di volte. Con la biopsia liquida i ricercatori sono riusciti a seguire il tumore non guardando alla massa tumorale di per sé, ma guardando alla quantità di DNA circolante che porta la mutazione nota e che può essere individuata anche nelle minime quantità di DNA che le cellule tumorali hanno rilasciato in circolo. Inoltre un eventuale ritorno della malattia può essere scoperto nel sangue grazie alla biopsia liquida, anche mesi prima che la malattia sia visibile con le normali tecniche diagnostiche. La presenza nel sangue di un DNA con la mutazione nota presente nel tumore è un primo campanello di allarme: spesso non si tratta di nuova malattia nello stesso sito, ma di metastasi in altri organi. In questi casi la biopsia liquida ha il vantaggio di basarsi sul sangue che circola in tutto l’organismo e può quindi per esempio indicare anche la presenza di una metastasi al fegato da un originale tumore del colon.

L’approccio seguito dai ricercatori coordinati da Paolo Comoglio e basato sull’idea che “il cancro si cura curando le anomalie genetiche che lo sostengono” funziona, come dimostrano i primi risultati ottenuti in clinica. Sulla base delle scoperte ottenute grazie agli esperimenti in vitro e con modelli animali, i ricercatori hanno infatti messo a punto piattaforme di studio per portare nella pratica di tutti i giorni le scoperte della biologia di base. I nomi scelti per due di questi studi richiamano la mitologia greca: HERACLES (Eracle, personaggio mitologico) e ARES (il dio della guerra) e sono stati progettati da Silvia Marsoni per studiare l’effetto dell’uso combinato di diversi trattamenti scelti in base alle caratteristiche genetiche della malattia. I primi risultati ci sono già e sono senza dubbio incoraggianti, soprattutto perché rappresentano quella che gli esperti chiamano proof of concept, cioè la dimostrazione che un approccio di questo genere, per quanto complesso, permetta di ottenere una diagnosi molecolare. Si tratta di una diagnosi che, identificando mutazioni note o inattese, permetterà poi di usare o progettare farmaci “di precisione” contro le alterazioni genetiche e molecolari presenti.