Estensione programma di oncologia clinica molecolare

Battere il tumore? Questione di dialogo

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Si analizzano dati vecchi
e nuovi
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Vengono identificati potenziali
bersagli e terapie.
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I bersagli e le terapie vengono
valutate in laboratorio.
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Si creano terapie e test da
utilizzare nei pazienti.
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Le terapie innovative che sono
efficaci hanno spesso effetti
collaterali pesanti.
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Si studiano i trattamenti
disponibili cercando di ridurre la
tossicità.
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Le terapie migliorate mantengono
la loro efficacia ma sono meglio
tollerate dal paziente.
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I tumori comunicano e interpretano i messaggi provenienti
dall’ambiente esterno in modo diverso, sia qualitativamente sia quantitativamente, rispetto a quanto fanno le cellule sane.
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Si studia l’insieme dei segnali
di comunicazione tra tumore
e ambiente.
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Si studiano diverse cellule che
possono contribuire alla progressione
di leucemia e mieloma.
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Isolare il tumore dall’ambiente che lo circonda per bloccare le leucemie.

Le cellule tumorali sono grandi comunicatrici. “Parlano” tra di loro, ma soprattutto con l’ambiente che le circonda – quello che i ricercatori definiscono microambiente tumorale – e da esso ricevono risposte a loro utili. Da queste interazioni con il microambiente il tumore acquista forza e nuove capacità per crescere e diffondersi. Si basa proprio su queste premesse il programma coordinato fino al 2015 da Federico Caligaris-Cappio, dell’Ospedale San Raffaele di Milano, che coinvolge 97 ricercatori nello studio di due tumori del sangue piuttosto diffusi e ancora poco curabili, la leucemia linfatica cronica (LLC) e il mieloma multiplo (MM). L’ipotesi è che inserendosi nel dialogo tra cellule tumorali e microambiente sarà possibile modificare quest’ultimo, cambiando così anche le prospettive di cura di queste due malattie del sangue. Ed ecco allora lo scopo principale del lavoro: comprendere meglio le comunicazioni tra tumore e microambiente alla ricerca di nuovi bersagli sui quali intervenire per una terapia sempre più personalizzata e creare strumenti che permettano di prevedere l’andamento della malattia. Quattro i progetti inclusi nel programma, tutti portati avanti da équipe di esperti provenienti da aree diverse della medicina e della biologia: “È il modo migliore di lavorare se si vogliono raggiungere traguardi ambiziosi come quelli che ci siamo proposti e che arrivano fino al paziente partendo dal bancone del laboratorio” spiega Caligaris-Cappio.

Ecco in dettaglio i quattro progetti che compongono il programma completo. Il primo – Nuove terapie e fattori prognostici – punta a studiare nuovi fattori o caratteristiche del tumore che possano aiutare a predire l’andamento della malattia, a valutare in studi pre-clinici (cioè condotti in modelli sperimentali di laboratorio e non negli esseri umani) i bersagli e gli eventuali farmaci identificati nel progetto per passare, infine, a studi clinici nei pazienti.

Il secondo progetto – Ottimizzazione della terapia – parte dai farmaci già esistenti (senza comunque trascurare eventuali nuovi approcci) con lo scopo principale di migliorare le terapie e la qualità della vita dei pazienti trattati per mieloma multiplo (MM) o per leucemia linfatica cronica (LLC).

I ricercatori impegnati nel terzo progetto – Nuovi bersagli – lavorano invece per identificare e comprendere il significato biologico di molecole che sono alla base del dialogo tra cellula tumorale e microambiente e che nel MM e nella LLC funzionano in modo anomalo o sono prodotte a partire da geni mutati.

Infine, il quarto progetto – Nuovi protagonisti cellulari – guarda oltre il tumore di per sé e analizza cellule ed elementi del microambiente per capire come riescono a interagire e ad aiutare la malattia a crescere.

L’identificazione di nuove terapie anti-angiogenesi nel mieloma multiplo (MM) e nuovi approcci di immunoterapia sono due degli aspetti approfonditi in questa parte del programma.

Per quanto riguarda l’angiogenesi – ovvero la formazione di nuovi vasi sanguigni che portano nutrimento al tumore – la proteina protagonista del lavoro dei ricercatori coordinati da Caligaris-Cappio è la cromogranina A. Nel midollo dei pazienti con MM, la molecola viene “tagliata” e dà origine a una nuova proteina, non presente nel midollo di persone sane, che favorisce l’angiogenesi locale e così aiuta la progressione della malattia. Dopo aver messo a punto test specifico, i ricercatori sono in grado di misurare i livelli di questa nuova forma di proteina, di capire così quale sarà il decorso della malattia e soprattutto pensano di riuscire a “giocare d’anticipo” iniziando il trattamento prima che la malattia diventi aggressiva. Infatti maggiore è la quantità di cromogranina A “tagliata” presente e maggiore sembra essere l’aggressività del MM.

Un altro approccio seguito dai ricercatori impegnati in questo progetto è quello della immunoterapia, cioè la possibilità di utilizzare il sistema immunitario per combattere il tumore. In particolare è stato prodotto un CAR (recettore antigenico chimerico), ovvero un recettore che, quando è presente sulla superficie delle cellule immunitarie (linfociti T) è in grado di riconoscere molecole specifiche presenti sul tumore. In questo caso il bersaglio riconosciuto è presente sulla superficie delle cellule del MM che vengono così prese di mira e distrutte dal sistema immunitario. Il prossimo passo sarà valutare l’efficacia di questa strategia anche nei pazienti.

L’amiloidosi a catene leggere è un disturbo presente in alcuni casi di mieloma multiplo (MM) causato dall’accumulo nei tessuti delle catene leggere delle proteine (immunoglobuline) che le cellule del midollo producono in eccesso. A causa di questi depositi, il tessuto si irrigidisce smettendo di funzionare al meglio e quando il fenomeno si verifica nel cuore, la malattia diventa in molti casi letale. Nell’ambito del programma finanziato da AIRC, i ricercatori sono riusciti a mettere a fuoco i meccanismi che causano il danno cardiaco e ciò ha permesso di dare il via a due studi clinici (uno già iniziato e uno prossimo all’inizio) con farmaci che sono potenzialmente in grado di bloccare o invertire questo effetto tossico delle catene leggere sul tessuto miocardico. È interessante notare che, mentre uno dei due farmaci utilizzati negli studi è una molecola nuova e sperimentale, l’altro era già presente sul mercato ma non era utilizzato in questo contesto. In quest’ultimo caso, conoscere già il farmaco e i suoi potenziali effetti collaterali permette di maneggiarlo con maggior sicurezza e di portare i risultati al letto del paziente in tempi molto più rapidi. Infine, sempre guardando all’amiloidosi a catene leggere, si sta lavorando con buoni risultati alla ricerca di marcatori della prognosi, ovvero di molecole e caratteristiche che siano in grado di indicare al medico il momento migliore per iniziare il trattamento prima che il danno cardiaco diventi irreversibile o di identificare i pazienti che devono essere tenuti sotto più stretto controllo con esami specifici.

La leucemia linfatica cronica (LLC) è sempre preceduta da una forma benigna chiamata linfocitosi B monoclonale, caratterizzata dall’aumento del numero dei linfociti B nel sangue che presentano alterazioni delle cellule e del materiale genetico tali da far capire che si tratta di una forma pre-tumorale. Il problema in questi casi è capire quando e con quale velocità la forma pre-cancerosa diventerà leucemia vera e propria. Gli studi dei ricercatori coinvolti in questa parte del progetto vanno proprio in tale direzione: identificare marcatori che aiutino a capire il momento migliore per dare il via al trattamento. Tra i marcatori identificati ci sono, per esempio, alcune caratteristiche delle immunoglobuline (particolari proteine) che queste cellule hanno sulla membrana: cellule che hanno immunoglobuline con specifiche proprietà più facilmente evolveranno verso il tumore e tenderanno a presentare modificazioni genetiche che le rendono più aggressive. Nella comprensione della linfocitosi B monoclonale giocano un ruolo anche i cosiddetti recettori Toll-like, legati alle risposte infiammatorie che il nostro organismo adotta nei confronti delle infezioni: i ricercatori hanno capito che, a seconda di come le cellule pre-cancerose rispondono alla stimolazione di questi recettori, è possibile prevedere l’andamento della malattia e scegliere, ancora una volta, il momento migliore per intervenire.

Come spiegano i ricercatori coinvolti in queste fasi del progetto, le molecole Ror2 e YAP sono due nuovi e promettenti bersagli individuati nel mieloma multiplo (MM). Più in dettaglio, Ror2 è una struttura di membrana importante perché trasmette informazioni al microambiente che circonda la plasmacellula del mieloma: nel MM è iperattiva e spesso presenta alterazioni genetiche. Inattivando Ror2 con specifici farmaci (che già esistono) si bloccano all’interno delle plasmacellule le principali vie molecolari che portano allo sviluppo e alla progressione del tumore. I meccanismi non sono ancora del tutto noti, ma probabilmente gli effetti anti-tumorali dipendono dal fatto che inattivando la molecola si inattivano anche i rapporti tra la cellula tumorale e l’ambiente nel quale essa si trova. In un certo senso, le cellule malate non hanno più uno scopo ben definito e progressivamente muoiono. La seconda molecola bersaglio identificata è YAP1, che permette alle cellule di MM di sopravvivere nonostante abbiano danni nel DNA (che normalmente dovrebbero spingerle alla “morte programmata” o apoptosi). Interrompendo questo meccanismo la cellula tumorale muore e i ricercatori italiani, in collaborazione con quelli statunitensi di Harvard, stanno cercando quali composti (farmaci) sono più adatti a questo scopo.

Le cellule leucemiche che invadono il midollo osseo vengono aiutate nel loro cammino dal microambiente midollare, in particolare attraverso i fattori HIF, molecole stimolate dalla riduzione dell’ossigeno tipica del midollo tumorale. I ricercatori sostenuti da AIRC hanno scoperto in modelli sperimentali che, utilizzando farmaci già disponibili sul mercato che interferiscono con gli HIF, si riesce a contrastare in modo efficace la leucemia. Il secondo bersaglio identificato nella leucemia linfatica cronica (LLC) è invece il recettore per l’antigene delle cellule B o BCR. Nella malattia le proteine (immunoglobuline) di membrana che compongono il recettore BCR sono stimolate e attivano le vie molecolari che portano alla progressione del tumore. Sono stati in questo caso identificati nuovi composti che possono interferire con tale processo di crescita, puntando proprio su BCR. Al momento gli studi hanno coinvolto solo modelli sperimentali, ma i risultati ottenuti in queste fasi pre-cliniche suggeriscono che sia piuttosto vicino il prossimo passo, ovvero gli studi clinici nell’uomo.

Questo progetto è, in un certo senso, la parte di ricerca più “di base” e meno clinica del programma, ma ha permesso comunque di giungere alla conclusione che nella leucemia linfatica cronica (LLC) ci sono nuovi protagonisti finora sconosciuti e sui quali è possibile intervenire. Guardando oltre le cellule tumorali e osservando in particolare lo stroma, il tessuto di sostegno che le circonda, i ricercatori si sono accorti che alcune di queste cellule del microambiente favoriscono la sopravvivenza delle cellule leucemiche e le mantengono “in buona forma”. In pratica la sopravvivenza e l’ottima forma delle cellule della leucemia si basano sullo stretto contatto con le cellule stromali, che a loro volta acquistano vivacità grazie a segnali che arrivano dalle cellule del tumore. È un sostegno continuo e attivo in due direzioni che può essere interrotto una volta identificati i meccanismi e le regole che lo governano. Ma le cellule dello stroma non sono certo le uniche a “parlare” con il tumore. Monociti e macrofagi sono iperattivi nella malattia e giocano una partita “botta e risposta” con le cellule leucemiche. È stato in questo caso dimostrato in modelli sperimentali che, bloccando i monociti, si blocca anche la crescita delle cellule tumorali.

Paolo
Ghia

ha dedicato la sua attività di ricerca allo studio e alla cura di linfomi e leucemie. Professore associato di medicina interna dal 2010 e titolare della cattedra di Oncologia medica e clinica medica presso l’Università Vita-Salute San Raffaele, dal 2014 è vice-direttore della divisione di ricerca di Oncologia sperimentale presso l’Istituto scientifico San Raffaele e, dal 2016, responsabile del Programma di ricerca strategica sulla leucemia linfatica cronica, presso il dipartimento di Onco-ematologia dell’Ospedale San Raffaele (dopo essere stato il coordinatore scientifico dell’Unità linfomi presso il medesimo ospedale, dal 2008). Dopo la laurea, negli anni Novanta, ha svolto attività di ricerca presso il prestigioso Istituto di immunologia di Basilea, al Dana-Farber Cancer Institute di Boston e all’Università di medicina di Harvard. Prima di giungere a Milano, è stato ricercatore universitario presso l’Istituto per la ricerca e la cura del cancro di Candiolo (Torino) fino al 2005.
Il suo interesse per l’oncologia è derivato dallo studio approfondito dell’immunologia, in particolare dei linfociti B. La maggior parte dei linfomi, compresa la leucemia linfatica cronica, è causata infatti dalla trasformazione maligna dei linfociti B che da “difensori” contro le infezioni diventano “invasori” del nostro organismo. Studiando la normale attività del sistema immunitario, Ghia ha capito come le cellule leucemiche e linfomatose riescono a sfruttare a proprio vantaggio i medesimi meccanismi che sono utilizzati dalle cellule normali del nostro sistema immunitario per sopravvivere ed espandersi durante una risposta immunitaria. La comprensione di questi meccanismi ha permesso di creare nuovi agenti terapeutici che hanno modificato enormemente il modo con cui oggi i pazienti con leucemie e linfomi vengono curati, aumentando aspettativa e qualità di vita.
Ghia è presidente della European Research Initiative on Chronic Lymphocytic Leukemia (ERIC) e membro del Comitato consultivo clinico per le neoplasie linfocitarie ed istiocitarie dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS). È stato membro del Comitato tecnico scientifico di AIRC dal 2008 al 2013.

Dal 2010 al 2015 il programma “Isolare il tumore dall’ambiente che lo circonda per bloccare le leucemie”, che qui descriviamo, è stato condotto da Federico Caligaris-Cappio. Da gennaio 2016, lasciati tutti i suoi incarichi clinici, universitari e di ricerca, Caligaris-Cappio è diventato il nuovo direttore scientifico di AIRC e la direzione del programma AIRC 5 per mille è passata a Paolo Ghia.

  • Ghia Paolo, Fondazione Centro San Raffaele (Milano)
  • Bernardi Rosa, Fondazione Centro San Raffaele (Milano)
  • Brendolan Andrea, Fondazione Centro San Raffaele (Milano)
  • Ciceri Fabio, Fondazione Centro San Raffaele (Milano)
  • Corti Angelo, Fondazione Centro San Raffaele (Milano)
  • Ferreri Andres, Fondazione Centro San Raffaele (Milano)
  • Merlini Giampaolo, Fondazione I.R.C.C.S. Policlinico San Matteo (Pavia)
  • Ponzoni Maurilio, Fondazione Centro San Raffaele (Milano)
  • Tonon Giovanni, Fondazione Centro San Raffaele (Milano)
  • Vacca Angelo, Università degli Studi di Bari Aldo Moro (Bari)
  • Cenci Simone, Fondazione Centro San Raffaele (Milano)
  • Muzio Marta, Fondazione Centro San Raffaele (Milano)
  • Scielzo Cristina, Fondazione Centro San Raffaele (Milano)
  • Ferrero Elisabetta, Fondazione Centro San Raffaele (Milano)
  • Campanella Alessandro, Fondazione Centro San Raffaele (Milano)

Le unità operative si riferiscono al bando attuale

Questo programma è stato realizzato grazie ai fondi raccolti col 5 per mille. Scopri di più

  • NOME DEL BANDO

    Programma di oncologia clinica molecolare

  • RESPONSABILE

    Federico
    Caligaris Cappio

  • ISTITUTO OSPITANTE

    Ospedale San Raffaele – Milano

  • IMPORTO STANZIATO

    € 10.680.269,61

  • UNITÀ OPERATIVE

    19

  • NUMERO RICERCATORI

    110

  • NOME DEL BANDO

    Estensione programma di oncologia clinica molecolare

  • RESPONSABILE

    Paolo
    Ghia

  • ISTITUTO OSPITANTE

    Ospedale San Raffaele – Milano

  • IMPORTO STANZIATO

    € 3.200.000,00

  • UNITÀ OPERATIVE

    15

  • NUMERO RICERCATORI

    97

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