Programma di studio delle metastasi

Epigenetica e immunoterapia unite nella sfida alle metastasi

Il tumore è in genere dovuto a un’alterazione nei geni, ma non sempre si tratta di geni mutati nella loro struttura profonda, ovvero la sequenza del DNA. In alcuni casi i cambiamenti sono più superficiali: l’aggiunta o la rimozione di una molecola che si lega al DNA e ne modifica l’espressione possono contribuire allo sviluppo di un tumore. Si tratta di modificazioni epigenetiche, che negli anni hanno acquistato un ruolo sempre più importante nella comprensione dei meccanismi della trasformazione neoplastica e della progressione tumorale. Proprio sull’epigenetica si concentra l’attenzione dei ricercatori guidati da Michele Maio, dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, che nel loro programma AIRC 5×1000 si propongono di valutare come queste modifiche influenzino diversi aspetti del tumore e del microambiente che lo circonda, a partire dalla risposta all’immunoterapia. “L’idea generale, che porteremo avanti grazie al sostegno di AIRC, è studiare le modificazioni epigenetiche e identificare quelle tipiche delle diverse fasi della progressione della malattia fino ad arrivare alla fase di diffusione attraverso le metastasi” spiega Maio, che poi aggiunge: “Comprendendo questi dettagli potremo capire meglio perché in alcuni casi si crea un ambiente ostile all’immunoterapia, la strategia terapeutica che stimola il nostro sistema immunitario contro il cancro.” Se il primo approccio al progetto coinvolgerà casi di melanoma, sui quali gli autori lavorano già da diverso tempo e la ricerca è lievemente più avanzata, con alcuni studi iniziali anche in clinica, nelle fasi successive saranno valutati in dettaglio anche altri due tumori: il mesotelioma e il glioblastoma.

In alcuni casi le modifiche epigenetiche possono fornire al tumore una via di fuga dal sistema immunitario, rendendolo invisibile al sistema immunitario e riducendo quindi l’efficacia dell’immunoterapia. In questo processo numerose molecole presenti nel microambiente che circonda il tumore hanno un ruolo di rilievo. Uno degli obiettivi principali del progetto coordinato da Michele Maio è la caratterizzazione dei meccanismi epigenetici che regolano la relazione tra tumore, microambiente e cellule del sistema immunitario. “Anche da questa relazione dipende la capacità della malattia di progredire, dare metastasi ed eventualmente di diventare resistente all’immunoterapia, in particolare ai farmaci cosiddetti inibitori dei check point” precisa Maio. Gli altri obiettivi della ricerca sono una conseguenza diretta del primo: si tratta di comprendere in dettaglio il ruolo delle diverse alterazioni osservate nel tumore a livello epigenetico e coinvolte nella resistenza all’immunoterapia, e di sviluppare innovative strategie di cura che coinvolgano sia farmaci epigenetici sia inibitori dei check point.

  1. Analisi integrate. Il progetto prevede una prima parte basata su analisi approfondite dei campioni di melanoma, ma anche mesotelioma e glioblastoma, sviluppate a diversi livelli e che coinvolgono l’epigenoma (l’insieme delle caratteristiche epigenetiche del DNA), il trascrittoma (l’insieme dei geni che vengono espressi sotto forma di RNA messaggero) e le mutazioni del DNA.
  2. Nuove correlazioni e nuovi bersagli. Da questo approccio integrato i ricercatori guidati da Maio si propongono di stabilire correlazioni tra le informazioni ottenute e la progressione della malattia (inclusa la diffusione sotto forma di metastasi), il contesto immunitario nel quale il tumore si muove e prolifera, e la resistenza alle immunoterapie. Attraverso questi dati si procederà inoltre verso l’identificazione di nuovi processi o molecole capaci di favorire la formazione delle metastasi e la resistenza all’immunoterapia, e che possono diventare bersagli di farmaci specifici.
  3. Rimodulare il dialogo. Una delle fasi del programma AIRC 5×1000 di Maio e colleghi prevede lo sviluppo di cellule e animali di laboratorio. Con questi i ricercatori intendono verificare se i bersagli epigenetici e immunitari identificati possano davvero modificare il dialogo tra il tumore e l’ambiente che lo circonda e produrre una risposta immunitaria più efficace contro la malattia. “Il dialogo è continuo e si modifica nel tempo anche in base alle diverse fasi del tumore” spiega Maio, ricordando il grande vantaggio di poter partire per le analisi da campioni tumorali prelevati appunto in diversi momenti della malattia.
  4. Dal laboratorio al paziente. Le informazioni emerse dal progetto costituiranno la base scientifica per ideare studi clinici altamente innovativi allo scopo di valutare l’efficacia di terapie combinate di farmaci epigenetici e di immunoterapie in pazienti con melanoma, mesotelioma e glioblastoma metastatici o localmente avanzati. Si valuteranno anche farmaci che modificano il microambiente, per capire se questo approccio possa migliorare l’efficacia dell’immunoterapia.
  5. L’unione fa la forza. Un progetto vasto e complesso come quello pensato dai ricercatori guidati da Michele Maio richiede un grande sforzo non solo economico, ma anche in termini di tecnologia e competenze. “Grazie ad AIRC siamo riusciti a creare una cordata di eccellenti ricercatori con competenze diverse e complementari, in grado di lavorare verso l’obiettivo comune, portando un grande contributo alla ricerca” spiega il coordinatore.

L’immunoterapia rappresenta oggi uno strumento importante nella lotta contro i tumori, ma nonostante i grandi successi già ottenuti, restano ancora molte domande aperte sul trattamento. Una di queste riguarda il fatto che non tutti i tumori rispondono bene a farmaci immunoterapici, mentre alcuni smettono di rispondere con il passare del tempo, e le ragioni di questo comportamento ostile non sono ancora note. Grazie al progetto sostenuto da AIRC si potranno comprendere meglio alcuni meccanismi che portano alla resistenza e allo sviluppo di metastasi e si potranno sviluppare terapie mirate per migliorare la risposta all’immunoterapia. Un beneficio pratico importante per i pazienti con malattia in fase avanzata in cui si potrà gestire meglio e in modo personalizzato la terapia anti-tumorale.

Michele
Maio

Michele Maio è nato a Napoli dove si è laureato e ha svolto le prime ricerche in immuno-oncologia, appassionandosi a quello che diventerà il suo campo di specializzazione. È considerato tra i pionieri dell’immunoterapia del cancro, la branca dell’oncologia finalizzata alla cura dei tumori attraverso la stimolazione del sistema immunitario. Dopo un periodo trascorso negli Stati Uniti, rientra in Italia e diviene, a 31 anni, responsabile dell’unità di Bioimmunoterapia dei Tumori del CRO di Aviano, per poi approdare nel 2004 a Siena. Da ottobre 2017 è direttore del CIO, il Centro di Immuno-Oncologia al Policlinico Santa Maria alle Scotte a Siena, la prima struttura in Europa interamente dedicata alla cura dei tumori con l’immunoterapia e, da ottobre 2018, è Professore Ordinario di Oncologia Medica presso l’Università degli Studi di Siena.

Il Professor Maio è Presidente della Fondazione NIBIT, una realtà no-profit impegnata nella ricerca in immuno-oncologia, ed è autore di importanti pubblicazioni su prestigiose riviste internazionali, oltre che di libri rivolti al pubblico generale (Il Corpo Anticancro, edizioni Piemme 2017, con Agnese Codignola; Il Cancro ha già Perso, edizioni Piemme 2018, con Giovanni Minoli).

Questo programma è stato realizzato grazie ai fondi raccolti col 5 per mille. Scopri di più

  • NOME DEL BANDO

    Programma per lo studio delle metastasi

  • RESPONSABILE

    Michele Maio

  • ISTITUTO OSPITANTE

    Azienda ospedaliera universitaria senese - Siena

  • IMPORTO STANZIATO

    € 2.100.000,00

  • UNITÀ OPERATIVE

    5

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